Pagal S. Dutchen, HMS
13 metų rengiamas tarptautinis tyrimas pirmą kartą parodo, kad DNR organizavimo ir reguliavimo degradacija, žinoma kaip epigenetika, gali paskatinti organizmo senėjimą, nepriklausomai nuo genetinio kodo pokyčių.
Tyrimas parodė, kad pelės sensta dėl epigenetinės informacijos sutrikdymo ir kad epigenomo vientisumo atkūrimas panaikina senėjimo požymius.
Begalė mokslininkų komandos atliktų eksperimentų suteikia ilgai lauktą patvirtinimą, kad DNR pokyčiai nėra vienintelė ar net pagrindinė senėjimo priežastis. Atvirkščiai, išvados rodo, kad cheminiai ir struktūriniai chromatino – chromosomas formuojančių DNR ir baltymų komplekso – pokyčiai skatina senėjimą nekeičiant paties genetinio kodo.
Autoriai teigia, kad dėl to, kad lengviau manipuliuoti molekulėmis, kontroliuojančiomis epigenetinius procesus, nei pakeisti DNR mutacijas, atsiranda nauji būdai, skirti epigenetikai, o ne genetikai, siekiant užkirsti kelią ar gydyti su amžiumi susijusią žalą.
„Tikimės, kad šie rezultatai bus laikomi lūžio tašku mūsų gebėjime kontroliuoti senėjimą“, – sakė D. Sinclair. „Tai pirmasis tyrimas, parodantis, kad galime tiksliai kontroliuoti gyvūno biologinį amžių; kad galime pastumti jį pirmyn ir atgal savo nuožiūra“.
Tyrimas publikuotas sausio 12, 2023 žurnale Cell - Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging
Be Mutacijų
Dešimtmečius šioje srityje vyravo teorija, kad senėjimas atsiranda dėl DNR pokyčių, pirmiausia genetinių mutacijų, kurios laikui bėgant trukdo genams tinkamai funkcionuoti. Dėl šių sutrikimų ląstelės praranda savo tapatybę, todėl audiniai ir organai suyra, o tai sukelia ligas ir galiausiai mirtį.
Mokslininkai tyrinėjo ir kitus senėjimą sukeliančius faktorius, tarp jų ir epigenitinius pokyčius. Epigenetiniai veiksniai reguliuoja, kurie genai yra aktyvūs arba neaktyvūs bet kurioje ląstelėje bet kuriuo metu.
Veikdamos kaip genų jungiklis, šios epigenetinės molekulės padeda apibrėžti ląstelės tipą ir funkciją. Kadangi kiekviena organizmo ląstelė iš esmės turi tą pačią DNR, nervinę ląstelę nuo raumenų ląstelės ar plaučių ląstelės skiria tam tikrų genų įjungimas ir/ar išjungimas. „Epigenetika yra tarsi ląstelės operacinė sistema, nurodanti, kaip skirtingai naudoti tą pačią genetinę medžiagą“, – sakė Yang, vienas iš autorių.
Dar 2000-ųjų pradžioje D. Sinclair laboratorijos tyrimai su mielėmis ir žinduoliais rodė, kad epigenetiniai pokyčiai randasi kartu su senėjimu, tačiau jie negalėjo pasakyti, ar šie pokyčiai skatino senėjimą, ar buvo jo pasekmė.
Tik dabartiniame tyrime D. Sinclair komanda sugebėjo atskirti epigenetinius pokyčius nuo genetinių pokyčių ir patvirtinti, kad epigenetinės informacijos suskaidymas iš tikrųjų prisideda prie pelių senėjimo.
-
Pagrindinis komandos eksperimentas buvo laikinų, greitai gyjančių DNR pjūvių (atliekamų laboratorinėms pelėms) sukūrimas.
Šie įpjovimai imitavo nedidelio laipsnio nuolatinius chromosomų lūžius, kuriuos žinduolių ląstelės patiria kiekvieną dieną, reaguodamos į tokius dalykus kaip kvėpavimas, saulės spindulių poveikis bei sąlytis su tam tikromis cheminėmis medžiagomis.
Norėdami patikrinti, ar senėjimas atsiranda dėl šio proceso, atlikdami tyrimą, mokslininkai padidino įpjovimų skaičių, kad imituotų pagreitintą gyvenimo tėkmę. Komanda taip pat užtikrino, kad šie įpjovimai nesukeltų genų mutacijų.
ICE Pelės
Sinclair ir jo kolegos savo sistemą pavadino ICE (inducible changes to the epigenome)
Iš pradžių epigenetiniai veiksniai pristabdė savo įprastą genų reguliavimo darbą ir perėjo prie DNR trūkių, kad koordinuoti jų tvarkymą. Vėliau šie veiksniai grįžo į savo pradines vietas.
Tačiau laikui bėgant viskas keitėsi. Tyrėjai pastebėjo, kad šie veiksniai „išsiblaškė“ ir nebegrįždavo į savo pradines vietas po DNR trūkių tvarkymo. Epigenomas tapo neorganizuotas ir pradėjo prarasti savo pirminę informaciją, signalizuodamas epigenetinio gedimo požymius.
Pelėms praradus jaunatvišką epigenetinę funkciją, jos pradėjo atrodyti ir elgtis kaip senos. Tyrėjai pastebėjo senėjimą rodančių biomarkerių padidėjimą. Ląstelės prarado savo tapatybę, audinių funkcija sutriko, sutriko organų veikla.
Komanda naudojo naujausią Sinclairo laboratorijos sukurtą įrankį, kad išmatuotų, pelių amžių ne chronologiškai, dienomis ar mėnesiais, o „biologiškai“, remdamiesi tuo, kiek genomo vietų prarado prie jų įprastai prijungtas metilo grupes. Palyginti su tuo pačiu metu gimusiomis negydytomis pelėmis, ICE pelės buvo gerokai senesnės.
Vėl Jaunos
Vėliau mokslininkai pelėms skyrė genų terapiją, kuri turėtų pakeisti (sugrąžinti atgal) jų sukeltus epigenetinius pokyčius.
„Tai tarsi netinkamai veikiančio kompiuterio perkrovimas“, - sakė Sinclair.
Šią terapiją sudarė genų trio – Oct4, Sox2 ir Klf4, kurie kartu pavadinti OSK. Šie genai yra aktyvūs kamieninėse ląstelėse ir gali padėti sugrąžinti subrendusias ląsteles į ankstesnę (jaunatviškesnę) būseną. (D. Sinclair laboratorija naudojo šį kokteilį, kad atkurtų aklų pelių regėjimą 2020 m.)
ICE pelių organai ir audiniai vėl tapo jaunatviški.
Ši terapija „pradeda epigenetinę programą, kuri skatina ląsteles atkurti jaunystėje turėtą epigenetinę informaciją“, - sakė D. Sinclair. „Tai pilnas atsistatymas“.
Kaip tiksliai buvo pasiekti tokie rezultatai su OSK, lieka neaišku.
D. Sinclair teigia, kad šis atradimas patvirtina hipotezę, kad žinduolių ląstelės turi tam tikrą, atsarginę, epigenetinės programinės įrangos kopiją. Ją pasiekus, pasenusią, epigenetiškai susimaišiusią ląstelę, galima atstatyti į jaunatvišką ir sveiką būseną.
Daugelio eksperimentų dėka komanda padarė išvadą, kad „manipuliuojant epigenomu, senėjimas gali būti skatinamas tiek pirmyn, tiek atgal“, - sakė Yang
Kas Toliau
ICE metodas suteikia mokslininkams naują būdą ištirti epigenetikos vaidmenį senėjimo ir kitų biologinių procesų metu.
D. Sinclair tikisi, kad darbas įkvėps kitus mokslininkus tirti senėjimo kontroliavimą, siekiant užkirsti kelią ir pašalinti su amžiumi susijusias žmonių ligas, tokias kaip širdies ir kraujagyslių ligos, 2 tipo diabetas ir neurodegeneracija.
„Tai senėjimo apraiškos, kurias bandome gydyti vaistais, tik tuomet kai jos atsiranda, o tada jau būna beveik per vėlu“, – sakė jis.
Iki terapijų pritaikymo medicinoje dar labai toli ir tai pareikalaus begalės išsamių tyrimų su ląstelių ir gyvūnų modeliais. Tačiau D. Sinclair sako, kad mokslininkai turėtų mąstyti plačiai ir toliau stengtis įgyvendinti tokias svajones.
„Mes kalbame apie seno ar sergančio žmogaus gydymą paverčiant jo kūną ar konkretų organą vėl jaunu, kad liga išnyktų“, – sakė jis. „Tai didelė idėja. Tai nėra taip, kaip mes paprastai praktikuojame mediciną.”
Šis straipsnis originaliai publikuotas Harward Medical School